(English version after the break)
30 Maart 2017 was de graduation ceremony van mijn master Biomedical Sciences, waarbij de masters-to-be een presentatie gaven over hun laatste stage. Ik had me hiervoor extra uitgesloofd als test van mijn vaardigheden van het ontwerpen van biomedische illustraties. In deze post laat ik de figuren zien met een korte uitleg erbij.
Mijn stage was een kort en kleinschalig vooronderzoek (pilotstudy) naar de mogelijkheden van gerichte immuuntherapie bij small cell lung cancer (SCLC) patienten, uitgevoerd bij het Norris Cancer Center in Los Angeles, USA.
SCLC, wat 15% van de longkanker gevallen opmaakt, heeft een slechte overleving van 5% van de patienten na 5 jaar. Dat is de laatste decenia niet verbeterd, en is zo slecht mede door het stadium van de kanker bij diagnose (bij 60% van de patienten al uitgezaaid/gemetastaseerd). Daarbij wordt SCLC snel resistent tegen de standaard therapie en is er nog geen goede opvolging daarop gevonden.
Een eigenschap van SCLC dat de aanleiding was voor dit onderzoek is het regelmatig voorkomen van paraneoplastic neurological syndromes (PNS). Dit zijn autoimmuun ziektes van het zenuwstelsel die alleen voorkomen in patienten met kanker. Zo'n 2-3% van SCLC patienten hebben last van PNS. Als een van de weinige voordelen hebben SCLC patienten met PNS een betere prognose voor de behandeling van de kanker.
Voor dit onderzoekproject keken we naar het eiwit HuD als doelwit voor immuuntherapie, wat ook een doelwit kan zijn van de immuunreactie bij PNS.
HuD komt voor in het hele zenuwstelsel, maar ook in alle SCLC cellen. De autoimmuun reactie gericht op HuD maakt geen onderscheid tussen het gezonde weefsel van het zenuwstelsel en de tumor. HuD raakt soms vanzelf beschadigd. Zenuwcellen repareren dit vervolgens weer, maar het is mogelijk dat de tumor dezelfde reparaties niet of minder goed kan uitvoeren.
Als deze theorie klopt, zou de beschadigde versie van HuD (isoaspHuD) een eiwit variant zijn die alleen in de tumor voorkomt en kan dus een specifiek doelwit vormen voor SCLC.
Om dit te onderzoeken, maakten we gebruik van muizen die genetisch aangepast waren om SCLC te krijgen wanneer de longen werden blootgesteld aan een virale vector. Na een half jaar of meer hadden de muizen SCLC. Voor dit onderzoek gebruikten we de cellijnen die gemaakt waren van zulke tumoren. De cellijnen werden teruggeplaatst in de longen van gezonde muizen, die naar verwachting na slechts een paar maanden dan SCLC zouden hebben.
Onze verwachting was dat de normale (native) vorm van HuD niet herkend zou worden als muizen hieraan worden blootgesteld, omdat HuD altijd al voorkomt in het lichaam zonder problemen, en er dan ook geen immuun reactie zou optreden. Echter, de isoaspHuD variant zou wel gezien worden als onbekend en mogelijk gevaarlijk, waardoor een immuunreactie meetbaar zou zijn in muizen die geimmunizeerd waren met isoaspHuD.
Voor dit onderzoek werd alleen gebruik gemaakt van een klein deel van HuD, de staart waar de beschadiging zat.
We hadden twee groepen muizen; 1 groep had SCLC cellen in de longen gekregen, en 1 groep was geimmuniseerd met HuD peptides (de native variant of de isoasp variant). Bij alle muizen keken we een paar weken na de behandeling naar de witte bloedcellen uit de milt (splenocytes) en naar markers uit het bloed.
Bij de splenocytes werd onderzocht hoe veel ze vermenigvuldigden (proliferatie/celdeling) of hoeveel signaalstoffen (cytokines) ze maakten na te zijn blootgesteld aan ofwel SCLC cellen ofwel de HuD peptides.
In bloed werd de aanwezigheid van antilichamen tegen HuD onderzocht.
Na immunizatie maakten de muizen ook daadwerkelijk antilichamen tegen het peptide waaraan ze een paar weken eerder waren blootgesteld. Ook werden meer cytokines gemaakt door splenocytes als deze in aanraking kwamen met isoaspHuD nadat de muis daar vooraf mee was geimmuniseerd.
De celdeling was niet duidelijk anders bij muizen die verschillend waren behandeld. Wel hadden de SCLC cellen een duidelijk onderdrukkend (inhiberend) effect op de celdeling van alle splenocytes, waarbij de eerdere behandeling van de muis geen verschil maakte.
De vermindering van splenocyte celdeling is mogelijk het gevolg van cytokines die door SCLC worden gemaakt. Bij andere tumoren wordt dit effect ook gezien en zulke vermindering van celdeling kan het gevolg zijn van een algemene onderdrukking van de witte bloedcellen door signalen die door de tumor worden afgegeven. Zelfs na activatie van witte bloedcellen, kan een immuunreactie worden stopgezet met de juiste signalen. Dit kan een hindernis zijn voor het opwekken van een immuunreactie tegen SCLC cellen en in andere tumorsoorten, waar ditzelfde probleem zich voordoet, wordt dit effect ook al onderzocht.
