Mijn Stage (deel 1) - De achtergrond

Ik dacht dat het voor de begrijpelijkheid van de volgende blogposts handig zou zijn om mijn stageonderzoek in wat meer detail uit te leggen. Aangezien het nogal wat voorkennis vereist, ga ik dat in delen doen, zodat het (hopelijk) goed te volgen is.

Beginnend bij de achtergrond of de aanleiding van mijn onderzoek.
Mijn onderzoek is gericht op het behandelen van longkanker en specifiek vorm die Small Cell Lung Cancer (SCLC) wordt genoemd (kleincellig longkanker). Er zijn meerdere vormen van longkanker die met meer of minder regelmatigheid voorkomen. 15% van longkankerpatienten worden gediagnostiseerd met SCLC. Niet verwonderlijk is het grootste deel van de patienten roker of oud-roker. Dat is namelijk de grootste risicofactor voor dit type kanker (dat wil niet zeggen dat niet-rokers het nooit kunnen krijgen, maar de kans is vele malen lager).
De overleving van SCLC is erg slecht. Statistisch gezien is de overlevingskans van SCLC patienten na 5 jaar ongeveer 5%. 95% van de patienten overlijdt dus binnen 5 jaar na diagnose. Dit wordt vooral veroorzaakt doordat de kanker pas in een laat stadium wordt gevonden (vaak pas na de uitzaaiing van de kanker). Daardoor kan de kanker alleen nog maar met chemotherapie of bestraling bestreden worden. De standaard behandeling (cisplatin / etoposide (CE) een type chemotherapie) werkt in het begin erg goed en de kanker verdwijnt snel, maar komt in het grootste deel van de patienten weer terug en dan is de kanker niet meer gevoelig voor CE. Er zijn geen andere gevalideerde behandelingen voor SCLC, dat wil zeggen dat er geen behandelingen zijn die bewezen goed werken voor de behandeling van SCLC. Wel zijn er erg veel experimentele behandelingen in clinical trials (dus nog in onderzoek, niet bewezen werkzaam). Er is dus noodzaak voor verbeteringen van de huidige behandeling. (Dit onderdeel heet relevantie van het onderzoek (voor de mensen die de wetenschappelijke terminologie willen weten)).

Een ander aspect van SCLC dat bijzonder interessant is voor dit onderzoeksproject: sommige SCLC patienten (1% ongeveer) krijgt een auto-immuun reactie, veroorzaakt door aanwezigheid van de kanker, gericht tegen het zenuwstelsel en de hersenen. Auto-immuun betekent dat het afweersysteem (het immuunsysteem) het gezonde weefsels of cellen van het eigen lichaam aanvalt. Dus niet (alleen) de tumor. Een symptoom of ziekte die optreedt tegelijkertijd met de aanwezigheid van een tumor (of veroorzaakt door de tumor) wordt een paraneoplastic syndrome genoemd (vertaald een syndroom dat optreed rondom de aanwezigheid van een neoplasm (tumor)). Er zijn meerdere vormen van deze auto-immuun reactie, maar degene die voor dit onderzoek interessant is wordt Paraneoplastic EncephaloMyelitis / Sensory Neuropathy (PEM/SN) genoemd. Patienten hebben ontsteking in de hersenen (encephalomyelitis) en verliezen gevoel in hun ledematen (sensory neuropathy). Ik heb verder niet veel gelezen over de exacte symptomen, maar dat is wat ik uit de naam haal. PEM/SN patienten hebben vaak een kleinere SCLC tumor die goed te behandelen is, waarschijnlijk doordat het immuunsysteem ook de tumor onder controle houdt. Helaas is PEM/SN op zich ook dodelijk en vaak waar de patienten aan overlijden. De behandeling voor de tumor en PEM/SN zijn tegenstrijdig, dus het is een lastige balans voor de artsen. PEM/SN komt ook voor bij andere kankers (dus niet alleen maar bij SCLC patieten), maar in het grootste deel van de patienten met PEM/SN komt het voor samen met SCLC. Vaak wordt de SCLC pas ontdekt door de artsen nadat de PEM/SN is vastgesteld, omdat de kanker al in een vroeg stadium tot een immuunreactie kan leiden.
In het algemeen is een immuun reactie gericht tegen 1 doelwit, een klein stukje van een eiwit of een ziekteverwekker dat het immuun systeem herkent en zich op richt. De immuun reactie van PEM/SN is gericht tegen een eiwit dat wordt gemaakt door de tumor en door de zenuwcellen. De naam van dit eiwit is HuD of ELAVL4 (hetzelfde eiwit, maar heeft 2 namen). De theorie is dat SCLC dit eiwit heeft, doordat de gezonde longcel waaruit de tumor is ontstaan dezelfde embryonale oorsprong heeft als zenuwcellen. De gezonde longcel kan HuD niet maken, maar krijgt die mogelijkheid wel als SCLC cel. Tumorcellen zijn vreemd op die manier en kunnen allerlei eiwitten maken die normale cellen niet kunnen maken. Aangezien de immuun reactie gericht is op HuD, maakt het geen onderscheidt tussen SCLC cellen en zenuwcellen, die allebij HuD maken. De immuun reactie, aangezet door de SCLC, zal dus ook het zenuwstelsel van de patient aanvallen.
Niet bij elke SCLC is de immuunreactie zo extreem. In ongeveer 15% van de SCLC patienten zonder PEM/SN worden antilichamen tegen HuD gevonden in lage hoeveelheden. Deze patienten hebben dus een immuun respons tegen HuD, zonder dat ze zenuwschade ondervinden. Wat betreft de SCLC, hebben deze patienten een betere overlevingskans. Het kan dus voordeling zijn om een immuunrespons tegen HuD te hebben als SCLC patient, zolang deze niet overgaat op het zenuwsttelsel.

De onderzoeksgroep waar ik nu bij werk heeft mogelijk een oorzaak gevonden van waarom HuD als doelwit wordt gekozen door het immuunsysteem. Normaal gesproken is het lichaam beschermd tegen auto-immuniteit door een mechanisme genaamd tolerantie: immuun cellen die reageren tegen normale (lichaamseigen) eiwitten worden onderdrukt. Duidelijk is dit bij HuD niet meer het geval voor PEM/SN patienten. Om de natuurlijke tolerantie tegen HuD te breken, moet een hele sterke stimulus aanwezig zijn of moet het eiwit net iets anders eruit zien dan normaal, waardoor de tolerantie niet meer opgaat.
Bij HuD heeft mijn onderzoeksgroep eerder gevonden dat een klein deel van het eiwit beschadigd kan raken, en dat deze beschadiging ervoor zorgt dat de vorm van het eiwit anders wordt. Deze beschadiging wordt isoaspartylation genoemd. Ik zal isoaspHuD als afkorting gebruiken om aan te duiden dat ik het beschadigde eiwit bedoel. IsoaspHuD komt normaal gesproken voor in het lichaam, maar wordt snel gerepareerd door een eiwit tot normaal HuD. Dan is er weinig kans dat het immuunsysteem de isoaspHuD ooit te zien krijgt, aangezien het altijd in de cel zit. Bij SCLC cellen ontbreekt dit hersteleiwit of is veel minder aanwezig. Tumorcellen gaan ook regelmatig dood, waardoor de inhoud van de cel naar buiten komt. Door deze twee factoren (ontbreken van herstel en het openbreken van de cel na de dood) kan het immuunsysteem in aanraking komen met isoaspHuD. Deze beschadigde versie van HuD wordt dan als lichaamsvreemd en gevaarlijk herkent en het immuunsysteem kan isoaspHuD als target gaan gebruiken.
Dit theoretische principe is waar mijn huidige onderzoek is gebaseerd: is het mogelijk om door vaccinatie met isoaspHuD het immuunsysteem op HuD van de SCLC cellen te richten, maar niet op de zenuwcellen, waar alleen de normale vorm van HuD voorkomt.
Als dit daadwerkelijk zo werkt als we denken, dan zou een vaccinatie aan SCLC patienten gegeven kunnen worden na hun chemotherapie. De immuunreactie die dan wordt aangezet kan de resterende tumorcellen opruimen en hopelijk ook weglaten. Het immuunsysteem is enorm krachtig als het eenmaal een goede target heeft en is in staat om de kanker volledig op te ruimen, wat al is gezien in kankerpatienten die immuuntherapie hebben ontvangen (in zeldzame gevallen, dus niet al te optimistisch worden, maar alle beetjes helpen).

Dat is het een beetje voor nu. Eerst maar eens kijken of dit duidelijk genoeg is. Het vervolg zal gaan over de experimenten. Laat het weten als jullie vragen en / of opmerkingen hebben. Het is mijn genoegen om dit soort onderwerpen te bespreken !